高密度表面肌電（HD-sEMG）在運動神經(jīng)元病的應用及臨床分類
前言
運動神經(jīng)元?。╩otor neuron disease，MND）是一類主要累及大腦皮質、腦干、錐體束以及脊髓前角運動神經(jīng)元的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。除了肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、進行性肌萎縮（progressive muscular atrophy，PMA）、進行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy，PBP）和原發(fā)性側索硬化（primary lateral sclerosis，PLS）4種主要的臨床類型外，還包括連枷臂/腿綜合征等相對少見的特殊類型。
MND一直以來由于病例較為罕見，臨床表現(xiàn)復雜以及缺乏生物標志物等特點，識別相對困難。本文照起病部位和臨床表現(xiàn)對MND的臨床分型（典型與非典型）簡要概述如下：
一、MND臨床分型：按照起病部位和臨床表現(xiàn)分類
（圖1）
A. 肢體起病型ALS（Spinal-onset ALS）：上肢或下肢首先出現(xiàn)上、下運動神經(jīng)元受累體征，此型占患者總數(shù)的70%。通常最先出現(xiàn)非對稱性的上肢遠端肌無力，可自一側手部肌肉開始，數(shù)月后可波及對側，逐漸出現(xiàn)手部小肌肉萎縮。隨著疾病進展，吞咽困難和呼吸衰竭是最為致命的臨床表現(xiàn)。
B. 進行性肌萎縮（progressive muscular atrophy，PMA）：臨床特征為進行性的LMN變性表現(xiàn)，包括肌肉無力、萎縮，肌束顫動，腱反射減弱或消失等，無UMN受累。一般無感覺和括約肌功能障礙。本型進展較慢，病程可達10年以上或更長。
C. 延髓起病型ALS（bulbar-onset ALS/Progressive Bulbar Palsy，PBP）：PBP是一種起病迅速的MND，被認為是ALS的延髓變異型，以言語不清和吞咽困難為首要表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)肢體受累癥狀，此型占患者總數(shù)的25%。
D. 面部起病的感覺運動神經(jīng)元病(Facial onset sensory motor neuronopathy，F(xiàn)OSMN)：2006年由Vucic等首先報道并命名，是一種罕見、散發(fā)的MND特殊變異型。以三叉神經(jīng)支配區(qū)域的感覺障礙起病，繼而出現(xiàn)下運動神經(jīng)元損害，出現(xiàn)肌肉萎縮、肌束顫動。
E. 連枷臂綜合征（flail arm syndrome，F(xiàn)AS）：是ALS的良性臨床變異型，占運動神經(jīng)元病的5%~10%，主要表現(xiàn)為緩慢進展的雙上肢近端為主的肌無力及萎縮，以雙側不對稱起病多見，癥狀局限在雙上肢時間長，早期球部及雙下肢不受累或輕度受累。
F. 平山?。℉irayama disease，HD）：又稱青年上肢遠端肌萎癥，一種少見的良性自限性下運動神經(jīng)元疾病，主要累及手和前臂，出現(xiàn)進行性加重的肌無力及肌萎縮，并有“寒冷麻痹”現(xiàn)象。
G. O’Sullivan-McLeod綜合征（O’Sullivan-McLeod syndrome）：又稱為“慢性遠端脊髓性肌萎縮癥”，臨床特征是以緩慢進行性的手部肌肉無力和萎縮為主，可延伸至前臂，無感覺障礙或錐體束征。
H. 連枷腿綜合征（Flail leg syndrome，F(xiàn)LS）：約占ALS的2~12.9%，典型表現(xiàn)為非對稱性的雙下肢無力和萎縮，遠端重下近端，查體可發(fā)現(xiàn)雙下肢踝反射消失，病情進展緩慢后期可出現(xiàn)上運動神經(jīng)元受累表現(xiàn)。
I. 假性多神經(jīng)炎型ALS（Pseudopolyneuritic ALS）：以相對對稱性遠端肌無力、肌萎縮的FLS又稱假性多神經(jīng)炎型ALS、Patrikios變異型或腓肌型ALS，容易被誤診為周圍神經(jīng)疾病。
J. 原發(fā)性側索硬化（primary lateral sclerosis，PLS）：PLS是一種以UMN變性為特征的疾病，伴有LMN的相對保留，此型較為少見，占MND的1%~4%。表現(xiàn)為40歲以后起病，純PLS的最常見臨床癥狀是肌肉痙攣、構音障礙或強哭強笑。臨床體檢可發(fā)現(xiàn)UMN受損體征，包括肌張力升高、肢體痙攣性癱瘓、腱反射亢進、病理征陽性等，并缺乏LMN受損的體征。至少3年的孤立性UMN癥狀不伴有明顯的消瘦和萎縮更加提示PLS。
K. Mills綜合征（Mills syndrome）：是一種以偏側上運動神經(jīng)元損害為突出特點的罕見運動神經(jīng)元病類型，臨床及電生理檢查無下運動神經(jīng)元及感覺纖維受損。目前研究傾向于可能是PLS的一種特殊變異型。
L. 指伸肌無力伴下跳性眼震型MND（Finger extensor weakness with downbeat nystagmus–motor neuron disease，F(xiàn)EWDON-MND）：是最近被報道的一種ALS變異型，起始于手臂遠端的伸肌的無力和萎縮與經(jīng)典型ALS相比進展要緩慢的多，特征性眼部表現(xiàn)是下跳性眼震。
二、經(jīng)典型ALS特征性肌萎縮表現(xiàn)：
（圖2）
A、對稱性上肢近端肌萎縮導致手臂上抬受限（如桶人綜合征或連枷臂綜合征）。
B、肩胛骨上下方因岡上肌、岡下肌、三角肌萎縮出現(xiàn)的“凹陷”，易發(fā)生肱盂關節(jié)半脫位。
C、“分裂手”是ALS早期高特異性的臨床特征，表現(xiàn)為大魚際肌肌群包括拇短展肌和第一骨間肌萎縮。
D、累及延髓可見舌肌萎縮。
運動神經(jīng)元病累及不同部位的臨床表現(xiàn)
三、運動神經(jīng)元病的非典型表現(xiàn)
（圖3）
第一行由左至右，分別為：
A. Mills綜合征患者，左側肢體無力。
B and C. FOSMN綜合征患者，左側面部肌肉萎縮，舌肌萎縮。
D. FOSMN綜合征患者，雙側面部肌萎縮(黑箭)和上肢近端肌萎縮(白箭)。
E. O’Sullivan-McLeod綜合征患者，左手肌萎縮。
第二行由左至右，分別為：
F. 連枷腿綜合征患者。
G. 連枷臂綜合征患者。
H. 平山病患者，右上肢遠端肌萎縮。
I. 進行性延髓麻痹患者，舌肌萎縮、肌束顫動。
J. ALS2基因相關的青少年型ALS，UMN損害為主伴下肢肌張力障礙。
（圖4）
上圖為FEWDON-MND患者圖B可見手和前臂伸肌肌群肌萎縮，圖C示輕度翼狀肩胛。
高密度表面肌電（HD-sEMG）可以在肌萎縮側索硬化癥（ALS）帶來什么？
導讀
文章節(jié)選：臨床神經(jīng)生理學 第131卷，第四期，2020年4月，第942-950頁
“漸凍癥“是“肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)的俗稱,罹患該癥的患者也被稱為“漸凍癥狀”，這是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。支配肌肉運動的神經(jīng)元慢慢變性、死亡,肌肉隨之一點點萎縮,患者逐漸出現(xiàn)并加重肌無力、肌萎縮、吞咽困難、喝水嗆咳以及說話不清等癥狀,逐漸失去運動能力和生活自理能力,直至死亡。“漸凍癥冶患者常常只能生存幾年。
英國理論物理學家史霍金在21 歲時被診斷出“漸凍癥冶,醫(yī)生認為他只能活兩年,而他堅韌地同病魔抗爭了半個世紀。他的傳奇讓更多的人了解到這一原因不明的罕見病,他的光輝展現(xiàn)了生命的頑強,給所有“漸凍人冶帶來鼓舞和希望。
ALS是一種少見病,其發(fā)病率與患病率因年齡、性別、種族和地域而不同。目前,國內(nèi)尚無準確的ALS發(fā)病率的流行病學報道。在美國及歐洲相關國家的ALS發(fā)病率為1~2人/10萬人年,患病率為3~5人/10萬人年。MARIN 等一項有關世界范圍內(nèi)ALS流行病學調查的Meta 分析顯示,ALS發(fā)病率為1.75人(1.55~1.96)/10萬人年,男性發(fā)病率比女性稍高,為2.03人(1.79~2.37)/10萬人年,女性為1.45人(1.25~1.64)/10萬人年,LOGROSCINO等報道本病起病年齡為46.2~66歲,散發(fā)性ALS(sporadic ALS, SALS)發(fā)病高峰年齡為58~63歲,家族性ALS(familial ALS, FALS)發(fā)病高發(fā)年齡為47~52歲。國內(nèi) LIU 等對中國10個ALS中心455 個散發(fā)性ALS 的研究結果顯示,中國ALS發(fā)病年齡早于發(fā)達國家,中位發(fā)病年齡為52歲,散發(fā)性ALS男性高發(fā)年齡為55~59歲,女性為45~49歲,男性發(fā)病比女性多,大約為1.6∶1。
目前，在肌萎縮性側索硬化癥的電診斷中，常規(guī)使用侵入式針電極（NEMG）。同心圓針電極可以評估運動單元動作電位（MUAP）的持續(xù)時間和幅度，束顫電位（fasciculationpotentials，F(xiàn)P）持續(xù)時間，F(xiàn)P間間隔，轉數(shù)和相數(shù)，肌內(nèi)傳導阻滯的程度，F(xiàn)P變異性和雙放電的存在。單纖維針電極可以增加更多的估計值，包括運動單位纖維的密度，抖動程度和運動單位神經(jīng)發(fā)芽（sprouting）的新近度。已經(jīng)進行了一些成功的嘗試，以使用NEMG進一步評估ALS的自然史。但是，由于其主要缺點是患者不舒服和痛苦，因此傾向于避免進行連續(xù)研究。此外，由于無法在連續(xù)的情況下重現(xiàn)針的位置，因此針電極作為一種監(jiān)測方法受到了限制。高密度表面肌電圖（HD-sEMG）是另一種非侵入性方法，可以豐富肌萎縮性側索硬化癥中有效的生物標志物的檢測手段。
本篇文章將探討高密度表面肌電技術在肌萎縮性側索硬化癥的診斷，預后，監(jiān)測和病理學解決方面的顯著優(yōu)勢。
亮點
? 高密度表面肌電圖在ALS患者中比侵入性方法具有明顯的實用優(yōu)勢。
? 存在多種技術可利用高密度表面肌電的出色空間分辨率。
? 需要跨學科的合作來應對分析和技術挑戰(zhàn)。
目的
肌萎縮性側索硬化癥（ALS）是一種成人發(fā)作的神經(jīng)退行性疾病，導致無情的運動能力下降和癥狀發(fā)作后的中位生存期為三年。表面肌電圖代表了重大的技術進步，已被利用在新型神經(jīng)生理生物標志物的開發(fā)中。我們已經(jīng)系統(tǒng)地審查了表面肌電圖技術在ALS中的當前應用。
方法
我們搜索 PubMed 以確定42項專注于表面肌電圖及其相關分析方法在ALS患者的診斷，預后和監(jiān)測中的研究。
結果
確定了各種各樣的分析技術，包括高密度網(wǎng)格中的運動單位分解，運動單位數(shù)量估計以及神經(jīng)元過度興奮性或神經(jīng)肌肉結構的測量。一些研究提出了具體的診斷和預后標準，但是目前缺乏大型ALS隊列的臨床校準。監(jiān)測疾病最有效的方法是運動單位指數(shù)（MUNIX），已在兩項ALS臨床試驗中將其作為結果指標。
結論
由于其非侵入性的性質，高密度表面肌電圖（HD-sEMG）最引人注目的優(yōu)勢之一是它在收集縱向數(shù)據(jù)方面的實用多功能性。為了捕捉肌萎縮性側索硬化癥（ALS）中無情的神經(jīng)元死亡所帶來的神經(jīng)肌肉結構的動態(tài)變化，有必要對相同的肌肉進行持續(xù)數(shù)月至數(shù)年的頻繁評估。在沒有電刺激的情況下使用表面 EMG 的技術，例如運動單元分解和 SPiQE，理論上可以應用于在沒有臨床醫(yī)生或技術人員的情況下收集的數(shù)據(jù)，為在患者家中進行遠程測試鋪平道路。這可以顯著增加數(shù)據(jù)收集的強度（例如每周評估），產(chǎn)生目前無法通過基于醫(yī)院的技術獲得的大量數(shù)據(jù)，并且可以使用強大的機器學習方法深度研究。我們建議未來的研究集中在能夠利用表面肌電圖這一主要優(yōu)勢的電子硬件和自動化分析工具的多學科開發(fā)上。
運動單位指數(shù)（MUNIX ）已被認可為引入肌萎縮性側索硬化癥（ALS）臨床試驗的有價值的結果衡量標準。盡管有些人認為這不是對運動單位數(shù)的真實估計，但這不應阻止將運動單位指數(shù)作為一種經(jīng)過充分驗證的生物標志物檢測手段，該生物標志物不僅在多個縱向隊列中證明了臨床相關性，而且在整個多個站點和用戶。它從理論到臨床驗證的轉換過程漫長且充滿挑戰(zhàn)，但運動單位指數(shù)引領潮流，距其推出已有 15 年。它是一個有價值的生物標志物研究成果，應該鼓勵和指導那些希望在未來臨床試驗中塑造肌萎縮性側索硬化癥患者神經(jīng)生理學評估的人。
肌萎縮性側索硬化癥（ALS）中的高密度表面肌電（HD-sEMG）技術范圍
1、標準高密度肌電（HD-sEMG）記錄
與 針肌電圖類似，SEMG 提供了 MUAP 幅度（Milner-Brown 等人，1974 年）、MUAP 持續(xù)時間（Hallett，1979 年）、MUAP 變異性和形態(tài)學（Drost 等人，2007 年）、束顫電位（FPs）頻率（de Carvalho 等人，2016 年；Bashford 等人，2019 年）以及檢測少量束顫電位（FPs）所需的持續(xù)時間（Zhou 等人，2012 年）。最大復合肌肉動作電位 (CMAP) 幅度很容易被單通道 sEMG 捕獲，但其作為疾病生物標志物的效用受到了限制。這主要是由于 MU 神經(jīng)再生的穩(wěn)定效應，導致在 ALS 早期階段最大 CMAP 幅度的變化最小（Maathuis 等，2013）。最近，正中神經(jīng)和尺神經(jīng)的低頻重復神經(jīng)刺激導致 CMAP 下降已在 ALS 中得到證實（Mori et al., 2016; Zhang et al., 2019）。
高密度表面肌電圖 (HD-sEMG) 在固定網(wǎng)格結構中包含多個通道，旨在并行記錄。 HD-sEMG 數(shù)據(jù)可通過自動檢測和數(shù)據(jù)處理從一次記錄中分解和分類單個 MUAP（Jahanmiri-Nezhad 等人，2014d，Jahanmiri-Nezhad 等人，2014a，Jahanmiri-Nezhad 等人，2014b，Chen和周，2016）。這一增強功能依賴于HD-sEMG可實現(xiàn)的改進空間分辨率，而NEMG或單通道sEMG無法實現(xiàn)這一點。這也提供了設計聚類指數(shù)（以及兩個相關措施）的方法，該指數(shù)旨在區(qū)分ALS患者和健康對照者的自發(fā) MUAP 放電模式（Zhang et al.,2014）。
2、運動單位數(shù)量估計 (MUNE)
最初的 MUNE 方法在 1971 年被描述（McComas 等人，1971）。它基于增量電刺激來檢測記錄的 CMAP 中的量子跳躍。假設每次跳躍都代表一個新運動單位的募集。然后可以將超最大復合肌肉動作電位（CMAP）除以每次量子跳躍的 CMAP 平均增加量，以計算 MUNE。這種原始方法導致了各種改進的技術，例如多點增量 MUNE (Shefner et al., 2011) 和觸發(fā)平均技術 (Shahani et al., 1995)，這些技術已在其他地方得到廣泛評論 (Gooch等人，2014 年；de Carvalho 等人，2018 年）。 MUNE 已通過使用 HD-sEMG 進行了調整，因為無需增量或多點刺激即可平均單個 MUAP 的幅度（Boekestein 等人，2012；van Dijk 等人，2010）。
3、運動單位數(shù)量指數(shù) (MUNIX) 和運動單位大小指數(shù)（MUSIX）
MUNIX 是 MUNE 方法的一種變體，但不是提供運動單位絕對數(shù)量的估計，而是計算運動單位數(shù)量指數(shù)（Nandedkar 等人，2004 年，Nandedkar 等人，2010 年，Neuwirth 等人） ., 2010, Neuwirth 等人, 2015)。這是一個相對值，可以在同一個人內(nèi)連續(xù)比較。更高的 MUNIX 意味著更多數(shù)量的可行運動單位，但有些人認為 MUNIX 不是對運動單位數(shù)量的真實估計，過于依賴最大 CMAP 幅度（Bostock 等人，2019；Nandedkar 等人，2019 ）。 MUSIX 提供了對平均運動單元大小/幅度的度量（Nandedkar 等人，2010）。與使用 HD-sEMG 計算 MUNE 不同，獲取 MUNIX/MUSIX 需要大量患者合作，因為需要在整個范圍內(nèi)進行分級肌肉收縮。 MUNIX 每塊肌肉需要 3-5 分鐘才能產(chǎn)生結果（Nandedkar 等人，2004 年），據(jù)報道，它具有良好的可重復性（Neuwirth 等人，2010 年；Fathi 等人，2016 年）。多個中心的健康對照和 ALS 患者的 MUNIX 操作者測量值之間具有良好的相關性（Nandedkar 等人，2011；Ahn 等人，2010）。 MUNIX 評估的最新指南強調應花更多時間優(yōu)化記錄電極的放置，否則可能會低估（Nandedkar 等人，2018 年）。
最近，MUNIX 的重測信度在歐洲和北美 27 個中心的 36 名評估者中進行了評估，然后將其作為一項自然歷史研究的結果測量（Biogen，協(xié)議 999AS003，ClinicalTrials.gov 標識符： NCT02611674）和 ALS 中的一項藥物試驗（Biogen，協(xié)議 233AS101，ClinicalTrials.gov 標識符：NCT02623699）（Neuwirth 等人，2018）。為了獲得資格，每位評估者在兩次評估 24 塊肌肉時必須證明變異系數(shù) (COV) < 20%。平均（±標準偏差）COV 為 12.9% (±13.5)。這項研究是在廣泛的地理區(qū)域實施和標準化經(jīng)過驗證的神經(jīng)生理學生物標志物的道路上的一項顯著成就。
4、MScanFit（復合肌肉動作電位掃描，CMAP 掃描）
與計算量大的貝葉斯統(tǒng)計方法（Ridall et al., 2006）相關，MScanFit 是一種更實用的運動單位數(shù)估計方法。 它基于在從亞閾值到超最大值（CMAP 掃描）的增量刺激強度下采集多個 CMAP（Bostock，2016 年）。 MScanFit 模型比最大 CMAP 幅度本身提供的信息要多得多，它考慮了活動運動單元的完整補充，從而減少了更傳統(tǒng)的運動單位數(shù)目估計（MUNE）方法可能存在的采樣偏差。 MScanFit 報告了 ALS 患者的拇短展肌在評估者間和評估者之間具有出色的變異性，并且每塊肌肉只需 6 分鐘多一點就能產(chǎn)生結果（Jacobsen 等人，2017 年）。
此方法使用的CMAP掃描是非侵入性的，并且通過自動分析快速執(zhí)行，因此，在臨床應用中具有巨大的潛在應用前景。
5、Surface Potential Quantification Engine（SPiQE），表面電位量化引擎
這是一種自動分析方法，通過HD-sEMG用于記錄的肌束顫動表征（Bashford 等人，2019；Bashford 等人，2020）。它的設計依賴于噪聲響應算法，該算法連續(xù)檢測實時采集噪聲水平，并相應地調整震顫的振幅包含標準。這被證明在從原始 HD-sEMG 數(shù)據(jù)中識別肌束時達到了 88% 的良好分類準確度。
肌纖維是由許多肌纖維構成的，肌纖維就是由許多肌絲構成的。在肌肉收縮時，肌絲是收縮的部分。肌肉纖維由兩種主要成分組成：肌球蛋白(短絲)、肌動素(長絲)和肌動素。另外兩個重要的蛋白質是肌鈣蛋白和肌球蛋白。肌束是由50~150根肌纖維聚集而成，外包的結締組織膜則是肌束。這是肌肉的組成部分。
6、多重發(fā)放電位 (Multiplet discharge， MD) 檢測
一些研究使用 HD-sEMG 檢測 ALS 患者近端電刺激后的 MD（Sleutjes 等人，2015a，b，Maathuis 等人，2012）。在每個站點，校準刺激以激活 5-6 個運動單位。 MD（雙峰、三峰或四峰）被定義為一系列相同的運動單元動作電位（MUAP），峰間間隔<30 ms。 HD-sEMG 卓越的空間分辨率允許將 MD 準確表征為雙聯(lián)體、三聯(lián)體或四聯(lián)體。
7、神經(jīng)支配區(qū) (IZ) 分析
HD-sEMG 能夠提供有關供應單個肌肉的運動單位神經(jīng)支配區(qū)的結構信息（Mesin 等人，2009；Buchthal 等人，1955；Guzman 等人，2011）。 運動單位神經(jīng)支配區(qū)長度定義為一個運動單位中最遠端和近端神經(jīng)肌肉接頭（由 HD-sEMG 檢測）之間的距離。 據(jù)推測，隨著 ALS 中的下運動神經(jīng)元死亡，并且存活的運動單位隨后進行神經(jīng)再支配，IZ 特征可能會發(fā)生變化，因此提供了該疾病的有用的生物標志物（Jahanmiri-Nezhad 等，2015）。
神經(jīng)支配的區(qū)域，是被支配的器官就稱為該神經(jīng)的終末器官。神經(jīng)支配大致可區(qū)分為傳出性的和傳入性的，前者有支配肌肉的運動神經(jīng)和支配腺神經(jīng)支配體的分泌神經(jīng)，后者是從感受器傳至中樞的感覺神經(jīng)，神經(jīng)支配的區(qū)域遍布全身。
意義
與侵入性技術相比，高密度表面肌電（HD-sEMG）技術可以充實肌萎縮性側索硬化癥有效生物標志物的檢測手段。
便攜式高密度肌電測試系統(tǒng)
高密度肌電測試系統(tǒng)由 64 通道（最大支持256通道）無線高密度肌電信號采集系統(tǒng)以及專用分析軟件組成。能進行肌電信號采集，具備在運動條件下測量數(shù)據(jù)的能力，具有良好的兼容性與擴展性且支持離線采集。該系統(tǒng)可廣泛應用于人機交互、腦機接口、虛擬現(xiàn)實、智能假肢、康復醫(yī)療以及運動訓練等領域。
豐富的配件
分布式多通道常規(guī)肌電圖，每組4、8、16通道傳感器（最大256通道）
32/64 通道 4 x 8 /8 x 8 HD-EMG 網(wǎng)格可以根據(jù)客戶需求定制不同的電極間距電極片（8mm / 10mm / ...）傳感器
分散式高密度肌電，每組4、8、16通道傳感器（最大256通道）
可重復使用8 通道高密度織物肌電傳感器（支持定制）
可拉伸柔性高密度肌電電極（32/64 通道 4 x 8 /8 x 8 HD-EMG）
高密度肌電采集分析軟件
主要優(yōu)勢：
1、多模態(tài)數(shù)據(jù)同步模塊，可實現(xiàn)多種信號實時同步傳輸；
2、可配置設備的采集參數(shù)，實現(xiàn)數(shù)據(jù)同步采集功能，可顯示實時波形、實時頻譜圖、實時電勢圖和3D模型姿態(tài)；
3、自定義動作序列播放功能，并用Mark點標記動作事件信息；
軟件操作界面
支持肌電、心電、腦電、慣性信號、血氧、血壓的多種信號聯(lián)合采集，并配置設備采集參數(shù)
實時顯示設備的連接狀態(tài)、電量和信號強度
實時顯示波形
實時頻譜圖、時域頻譜
肌肉疲勞分析
自定義動作序列播放功能，并用Mark點標記動作事件信息，不同動作序列用不同顏色表示
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